Мелитин – част 2

med_33Мелитинът действува потискащо (имуносупресивно) върху имунния отговор най-вероятно чрез стимулиране отделянето на надбъбречни хормони.

В патогенезата на различни хронични възпалителни забо­лявания, включително ревматизма, днес се приема, че участву­ват алергични и автоалергични (срещу болестно променени съ­ставки на собствения организъм) процеси. На това се основа­ва и изискването съвременните антивъзпалителни и антиревматични средства да проявяват и потискащи имунните реакции свойства. Имуносупресивното действие на мелитина съответствува на това изискване.

През 1967 г. двама американски учени (Shipman и Cole) съобщиха, че след инжектиране на високи дози пчелна отрова около 60% от мишките, облъчени часове по-късно със смърто­носна доза рентгенови лъчи, остават живи, докато контролни, неинжектирани с отрова мишки, умират.

Лъчезащитното действие на отровата беше потвърдено от съветски и японски автори. Установи се, че то е свойство на ме­литина. Не са известни биохимичният и фармакологичният му механизъм.

Когато кръвна плазма се смеси с мелитинов разтвор, сместа помътнява бързо поради комплексообразуване и денатуриране на белтъците на плазмата. Подобно помътняване се получава и при варене или загряване при температура 56 ° С на плазме­ните белтъци. При изследване влиянието на мелитина върху топлинната денатурация на белтъците установихме, че се засил­ва, когато мелитинът е в концентрация над 30pg/mi,n намалява при концентрация под 5 p.g/ml. Този неочакван защитен ефект на мелитина се проявява най-силно по отношение на албумина и гамаглобулина при концентрация на пептида 0,3 pg/’ml.

Уве­личаването на стабилността на кръвните белтъци според някои автори противодействува на възпалителната реакция. За да изясним действието на тези твърде малки дози мелитин върху възпалителните процеси, изследвахме ефекта им върху стабил­ността на мембраните на субклетъчните частици, наречени лизозомн. Те съдържат предизвикващи възпаление вещества, които се освобождават при разрушаване на мембраните им. Обратно — увеличаването на стабилността на лизозомните мембрани во­ди към отслабване на възпалителната реакция. Мелитинът в дози между 2 и 0,05ng/ml прояви стабилизиращ ефект върху лизозомните мембрани на левкоцитите и на чернодробните клет­ки. По-високите от 10 pg/mJ дози проявиха типичния за мели­тина ефект — намаляват стабилността на лизозомите до пъл­ното им разрушаване.

Опитите, които извършихме върху животни, потвърдиха, че твърде малките дози мелитин заздравяват лизозомните мем­брани и намаляват освобождаването на възпалителните факто­ри. Лизозомите, получени от плъхове 20 h след инжектирането им еднократно с 20 p.g/’m мелитин, са по-стабилни и освобожда­ват значително по-малко предизвикващи възпаление вещества от лнзовомите, добити от нетретирани с мелитин животни.

Лизозомите, които са престояли в разтвор с твърде ниски концентрации мелитин, причиняват по-слабо възпаление от ли­зозомите, престояли във физиологичен разтвор без мелитин.

При лекуване на вече развито възпаление, предизвикано от умрели туберкулозни бактерии, също се проявява по-добрият лечебен ефект на по-ниската доза (20 ftg/kg) мелитин, отколко­то на по-високата (lOOfig/kg). Резултатите от опитите върху животни с твърде малки дози мелитин очертават пептида като антивъзпалително вещество. Тази оценка е противоположна на широко известната му характеристика на деструктивен и въз­палителен агент, какъвто се проявява в по-големите, използувани досега, дози.

Мелитинът е единственият пептид с уточнена химична струк­тура. Установено е, че проявява стабилизиращо действие върху лизозомната мембрана. Заслужава да се отбележи, че дозите, с които се постига това действие, са в моларно отношение от 100 до 10 000 пъти по-малки от дозите на другите мембранни стабилизатори. Между тези стабилизатори се намират и мно­го от утвърдените в терапията хормонни (глюкокортикостероид- ни) и аспириноподобни (нестероидни) антивъзпалителни лекар­ствени средства.

Малките дози на пептида увеличават количеството на цик­личния аденозинмонофосфат в черния дроб — силно активно вещество с хормонно действие, което стимулира жлезите с вът­решна секреция и потиска възпалителната реакция. Антивъз­палително е и свойството на мелитина да намалява придвиж­ването на някои бели кръвни клетки към възпалителното огнище.

При нашите опити с моделни възпалителни отоци на лапа­та на плъх малки дози мелитин проявиха умерен антивъзпалителен ефект. Подобен ефект на пептида установихме и върху т. нар. адювантен полиартрит (предизвикан от инжектирането на маслена суспензия на туберкулозни бактерии). Някои авто­ри изтъкват като важно за фармакологията свойството на мели­тина, открито от Habermann, да блокира предаването на нерв­ните импулси през ганглион цервикале. Трябва да се отбележи обаче, че то се постига с твърде високи, близки до токсичните, концентрации на пептида.

Високи дози мелитин, инжектирани перитонеално, влияят върху дейността на централната нервна система, като потискат спонтанната двигателна активност, „изследователската актив­ност“ и „емоционалността“ на животните. Токсични дози мели­тин (4—Cmg/kg), приложени венозно, предизвикват силно по­вишаване на кръвното налягане и смущения в дейността на сърдечния мускул, които завършват с предсмъртно камерно мъждеене.

Първите опити да се открият противотела срещу мелитина при инжектирането му на животни завършиха с неуспех. При разширените проучвания върху опитни животни и алергични към пчелната отрова хора, извършени напоследък с по-съвършена имунологична техника, се установи, че мелитинът е слаб антиген, т. е. предизвиква образуването на противотела с нис­ка активност н участвува, макар и по-слабо от ензимите на от­ровата, при създаването на свръхчувствителност към нея.

През 1981 г. трима канадски изследователи съобщиха, че мелитинът стимулира имунния отговор към други антигени. По­нататъшните проучвания върху т. нар. адювантно свойство на мелитина ще осветлят сложния проблем за алергията към пчел­ната отрова и вероятно ще подобрят и ще улеснят борбата сре­щу нея.

Използуването на мелитина като лекарствено средство тряб­ва да се съобразява с особения характер на зависимостта меж­ду дозата и ефекта на някои негови антивъзпалителни свой­ства. Необходимо е да се има предвид и адювантното му дей­ствие. Твърде ниските дози мелитин (10 — 30fig/kg) безспорно имат перспективи за лечебно приложение. Тези перспективи биха се увеличили, ако се докаже, че антигенните и адювантните свойства на мелитина в малки дози не причиняват съ­ществени странични реакции. Всъщност досегашният успешен опит от лечебното използуване на пчелната отрова се дължи до голяма степен на свойствата на мелитина. Мелитинът състав­лява повече от 90% °т терапевтично активния пептиден ком­плекс на отровата, а в препаратите, произведени с т. нар. пикратна отрова (мелитинът се утаява лесно като пнкрат), уча­стието му е още по-голямо.